Mange pasienter med fremskredet kreft opplever smerte og benytter paracetamol for å redusere plagene. Nå reiser ferske studieresultater spørsmål om det hyppig brukte legemiddelet kan ha en hittil ukjent virkning på kreftbehandling.
Resultatene ble lagt frem på den amerikanske kreftkongressen ASCO 2022 i Chicago i starten av måneden og inngår også i en artikkel som nylig ble sendt inn til det prestisjetunge Annals of Oncology. Artikkelen er ikke publisert, men lagt ut i «pre-proof»-versjon. Det betyr at artikkelen er fagfellevurdert og akseptert til publisering.
Funnene har så langt kun blitt omtalt på noen engelskspråklige nettsteder for medisinske nyheter, nettstedet Medscape og Healio.
De franske forskerne som står bak studien, skriver at acetaminofen, som er et annet navn på paracetamol, muligens kan ha en innvirkning på effekten av immunterapi i kreftpasienter.
Forskerne advarer om at det bør utvises forsiktighet i bruken av paracetamol for pasienter som behandles med såkalte sjekkpunkthemmere.
Knyttes til lavere vaksinerespons
Bakgrunnen for at forskerne begynte å spørre seg om et vanlig smertestillende medikament kan påvirke behandlingen av kreftpasienter, er tidligere studier som har tydet på at paracetamol kan dempe immunresponsen av vaksiner. Det vil si at det kan gjøre at vaksinen blir mindre effektiv.
I likhet med vaksiner går immunterapi ut på å aktivere immunforsvaret.
Målet er å aktivere kreftpasientens eget immunforsvar til å angripe kreftceller for å stagge eller fjerne svulster. Gjennombruddet for behandlingsformen kom for alvor i 2011 da man for første gang kunne påvise at en sjekkpunkthemmer kunne forlenge livet til pasienter med føflekkreft (maligne melanomer).
Siden har denne typen legemidler blitt innført til behandling av en rekke ulike kreftformer.
Sjekkpunkthemmerne benyttes til å hemme utvalgte signalveier, det vil si å fjerne immunsystemets «bremser» slik at det oppdager og går løs på kreftcellene.
Undersøker tidligere studiedeltakere
De franske forskerne har gjort flere ulike undersøkelser på kreftpasienter med fremskredet sykdom. De har sett på pasienter som har deltatt i studier, foretatt testing av et fåtall friske personer og gjort museforsøk.
Pasientkohorter fra tre studier er inkludert. En av studiene omfattet 297 pasienter med fremskredet nyrecellekarsinom som fikk behandling med sjekkpunkthemmeren nivolumab.
Forskerne påpeker at analysene viser at pasientene i studien som hadde påviselige nivåer av paracetamol ved behandlings start, hadde signifikant dårligere total overlevelse enn pasienter uten påviselige nivåer av paracetamol. En gjennomgang av data fra en annen studie med like mange pasienter med ulike krefttyper, viste også en signifikant dårligere totaloverlevelse.
Totaloverlevelse er definert som tid fra behandlingsstart til død eller siste pasientkontakt.
Det er også foretatt en gjennomgang av blodprøver i en tredje studie med færre pasienter. Pasientene med påviselige nivåer av paracetamol levde kortere, men det var ikke en signifikant forskjell.
Overrasket over funn
– Det er slående at de finner så klare funn i de kliniske studiene når det gjelder redusert overlevelse for pasienter med påviselige paracet-nivåer, sier Oddbjørn Straume, som tillegg til å være overlege, er professor ved Universitetet i Bergen og leder for Norsk melanomgruppe.
Gruppen utarbeider blant annet retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer.
Til tross for noen begrensninger, mener overlegen at studien er et godt stykke arbeid.
Forskerne har gått ganske bredt ut med tre forskjellige angrepspunkter – ulike kohorter med pasienter som er behandlet med immunterapi, en eksperimentell musemodell og blodprøver fra friske frivillige. Det er mange pasienter i studiene, og musemodellen viser at det er et rasjonale for å si at dette kan stemme.
Straume viser til at det fra før er kjent at prednisolon, et kraftig betennelsesdempende legemiddel, kan redusere effekten av immunterapi noe.
Det er også kommet data på at antibiotikabruk som endrer tarmfloraen før oppstart immunterapi, kan ha en negativ effekt på effekten. Vi må være ydmyke nok til å innrømme at det fremdeles er mye vi ikke vet om immunterapi og hvordan man kan optimalisere behandlingen.
Jeg vil nok tenke at jeg heretter vil være forsiktig med å bruke paracetamol, særlig i perioden ved oppstart av immunterapi.
Sannsynlig med fortsatt bruk
Oddbjørn Straume mener også at det er en begrensning at studien er retrospektiv, at den tar utgangspunkt i data som allerede foreligger.
Det vil ofte være større risiko for skjevheter i retrospektive studier, samtidig er det ofte der man starter. Noe jeg stiller meg litt undrende til, er at de gjør et poeng ut av at de baserer seg på en randomisert studie – Checkmate-025, men at de kun har analysert pasientene som fikk nivolumab og ikke det andre legemiddelet. Om man ser den samme effekten av paracetamol i kontrollarmen blir konklusjonen en helt annen. Vi kan håpe at dette kommer med i den endelige versjonen.
I artikkelen skriver forskerne at de mener det er usannsynlig at dataene skyldes bias (skjevheter) eller bakenforliggende faktorer som ikke er fanget opp. De peker blant annet på at bruken av paracetamol er avdekket ved hjelp av prøver av blodet til pasientene og ikke journalnotater, og at det er foretatt analyser for å kontrollere for eksempel for forekomst av spredning til skjelettet, som er en hyppig årsak til kreftrelaterte smerter.
– Man vil jo raskt lure på om pasientene som brukte paracetamol hadde mer utbredt sykdom eller mer smerter. De har forsøkt å kontrollere for andre faktorer og dette virker godt gjennomført, mener Straume.
Når det gjelder tidspunkt for måling av paracetamolnivå, mener Straume at det er forståelig at forskerne ikke har hatt andre data enn ved oppstart av behandlingen.
Man kan jo ikke vite det, men det er sannsynlig at de som bruker paracetamol på dette tidspunktet har en større sannsynlighet for å bruke det videre.
Overlegen mener også at det kan være grunn til å tro at forholdene ved oppstart av immunterapi spiller en viktig rolle.
Immunterapi er et relativt nytt felt innen onkologi, så det er mye vi ikke vet, men vi vet at behandlingslengde og dosering ikke ser ut til å være avgjørende for effekt av immunterapi, så sannsynligvis er nok forhold rundt oppstarten viktig.