Den underliggende årsaken til mange hjerte- og karsykdommer er betennelse i åreveggene. Nå har NTNU-forskere funnet at et bestemt signalstoff i immuncellene står sentralt når kolesterol hoper seg opp i blodårene våre.
Vi visste at dette handlet om en kolesterolbetennelse, der kolesterolet lager krystaller som trigger immunsystemet. Så vi begynte å snuse mer på det, sier forsker Nathalie Niyonzima. Hun er forsker ved CEMIR, og ved Institutt for klinisk og molekylær medisin ved NTNU.
Hos en frisk person vil kolesterolet bli brutt ned av immunceller, og det som kroppen ikke har bruk for selv fraktes ut av kroppen gjennom urinen. Men når kolesterolmengden øker, klarer ikke immuncellene å opprettholde balansen. Da begynner det å oppstå slike kolesterolkrystaller. Disse skaper det vi kaller en steril inflammasjon, altså en betennelse som ikke er forårsaket av bakterier, forklarer Niyonzima. Dette kalles aterosklerose eller åreforkalkning på godt norsk.
Nylig publiserte hun og resten av teamet ved CEMIR og NIH artikkelen «Mitochondrial C5aR1 activity in macrophages controls IL-1β production underlying sterile inflammation» i Science Immunology.
Kronisk betennelse
Hjerte- og karsykdommer forårsaker årlig 17,9 millioner dødsfall globalt og var med dette den ledende dødsårsaken i 2019.
De vanligste formene er koronar hjertesykdom (angina pectoris og hjerteinfarkt) og cerebrovaskulær sykdom (hjernedrypp, hjerneslag og hjerneblødning).
Den underliggende årsaken for disse tilstandene er aterosklerose, en lidelse som utvikler seg tregt og resulterer i dannelsen av en kronisk betennelse i åreveggen som over tid kan bli livstruende. Plakk som består av døde immunceller, cellerester og fettstoffer bygger seg opp langs veggene i arteriene.
Blir det for mye kan blodårene tettes helt igjen.
Problemet er at når immuncellene finner disse kolesterolkrystallene så vet de ikke hva de skal gjøre med dem. De vet bare at det er noe som ikke skal være der.
Immuncellene det er snakk om er makrofager, celler som finnes i blodet vårt og som har som oppgave å kaste seg over inntrengere som virus og bakterier. Makrofagene kan ses på som kroppens førstelinjeforsvar og «spiser» slike inntrengere.
Når makrofagene ikke klarer å bryte ned krystallene, blir de skadet og dør. De kan også sprekke slik at celleinnholdet renner ut. Det er ikke bra.
Alarmen går
Sentralt i arbeidet som nå er publisert, er hva som skjer inne i makrofagcellene når de møter slike krystaller.
Når immuncellene angriper krystallene, aktiveres et kommunikasjonssystem inne i cellen. Fra celleveggen sendes et signal til en reseptor på overflaten av mitokondriene, cellenes energifabrikker. Denne reaksjonen har forskerne i Trondheim studert ved å tilsette kolesterolkrystaller til blodprøver fra friske donorer.
Dette utløser produksjon av betennelsesfremmende stoffer, samtidig som energiproduksjonen i cellene øker, forklarer Niyonzima.
Mitokondriene startet produksjon av et bestemt cytokin (IL-1β). Cytokiner er en type proteiner som fungerer som signalstoffer og som regulerer immunresponser.
Våre funn tyder på at reseptoren på mitokondriene fungerer som et alarmsystem som oppdager kolesterolkrystallene og setter i gang IL-1β-produksjon og betennelse i aterosklerose, sier Niyonzima.
For å bekrefte funnene brukte forskerne i Trondheim mus som hadde en genmutasjon for akkurat denne reseptoren inne i immuncellene. I disse musene var dermed mottakeren for signalstoffet, selve påknappen for immunreaksjonen, «slått av».
Fant ut at fjerning av genet reduserte størrelse og grad av betennelse i aterosklerotiske plakk. Vi tilførte også hemmere av signalstoffet til plakk fra pasienter med aterosklerose og dette reduserte betydelig den generelle betennelsen i plakkene.
Fellestrekk med Alzheimer
I samme studiet fant de også at den genetiske modifiseringen beskyttet musene mot nyresvikt.
Niyonzima sier at dette interne kommunikasjonssystemet er en viktig faktor i den biologiske prosessen som fører til steril betennelse som oppstår i aterosklerose. Og at det kan være mulig å benytte hemmere av signalstoffet for behandling av sykdommen.
Resultatene kan også få betydning for behandling av andre alvorlige sykdommer.
– Dette kommunikasjonssystemet virker både internt inne i cellene og på utsiden, fra en celle til en annen. Det vi viser i denne studien er hvordan systemet bruker en bestemt reseptor på mitokondriene som starter opp hele «fabrikken» som til slutt fører til betennelse.
Litt av det samme ser vi ved andre sykdommer, som ved urinsyregikt og i hjernen til Alzheimer-pasienter. Der er det også et protein det blir for mye av, og som lager aggregater som immunsystemet ikke klarer å håndtere.
Niyonzima understreker at det ennå er en lang veg å gå før resultatene fra laboratoriebenken hennes i Trondheim kan bli til en ferdig pille som kan stoppe utviklingen av aterosklerose hos pasientene.
Dette er grunnforskning, ikke klinisk forskning. Vi sitter med et stort puslespill der mange brikker må settes sammen for at vi skal forstå sammenhengen i det som foregår inne i blodårene. Men vi føler at dette er et viktig bidrag. Det er definitivt en viktig brikke.
Referanse:
Nathalie Niyonzima m.fl. «Mitochondrial C5aR1 activity in macrophages controls IL-1β production underlying sterile inflammation» Science Immunology
NTNU